måndag 22 februari 2021

Smittkoppsvaccinationens historia



Smittkoppor har beskrivits från Kina redan 1000 år f. Kr. Epidemierna blossade upp med jämna mellanrum och spreds till omgivande länder. Under första årtusendet e. Kr. inträffade många epidemier i Mellersta Östern och Medelhavsländerna. Inte långt efter Columbus upptäckt av Amerika fördes sjukdomen vidare till denna kontinent med slav- och truppförflyttningar. Det luftburna viruset ansågs vara extremt smittsamt och ansågs kunna smitta på 20 meters avstånd, samtidigt som det kunde överleva i damm i decennier. Cirka en tredjedel av befolkningen i drabbade områden beräknats ha strukit med. I den antika litteraturen finns utförliga beskrivningar av hur människorna därför flydde hals över huvud åt alla håll och lämnade sina nära och kära att dö utan deras omvårdnad när epidemin slog till under åren 165 e. Kr och 260 e. Kr.      


Smittkoppor försvunnit - av oklar anledning


Smittkoppor, också benämnd variola i den vetenskapliga litteraturen, har emellertid totalt försvunnit från USA fr.o.m. 1949 och från hela världen 1980. Det är en allmän uppfattning att detta berodde på de obligatoriska smittkoppsvaccinationerna. Så har jag faktiskt alltid själv uppfattat saken, och säkert många läkarkollegor med mig. Mot bakgrund av den idag växande kritiken mot vaccinationer kan det därför vara viktigt att studera historiken kring smittkoppsvaccinationen, som av förespråkarna framhålls som det kanske främsta exemplet på vaccinationers stora betydelse för hälsoläget i befolkningen. 


Variolation vanlig i Ottomanska riket


Smittkoppsvaccinationen i Västerlandet tog sin början 1721 i och med att Lady Mary Wortley Montagu år 1717 återvände från Ottomanska riket, där man tillämpade variolation, dvs. ympning med hudmaterial från smittkoppor. Man tog lite vätska från en persons smittkoppsblåsa, åstadkom ett hudsår på en annan människa och skrapade in denna vätska i detta sår [1]. I bästa fall blev denna människa lite sjuk för en tid, men också immun för resten av livet. Så trodde man i alla fall. Problemet var att viruset också kunde spridas vidare till andra människor och det hände att man i 2-3 % av fallen dog som följd av denna åtgärd. Smittkoppsvaccination föll därför i vanrykte i Europa efter 1728 [2].


År 1738 kom James Kirkpatrick till London från Charleston i South Carolina. Han menade att variolationen där varit enormt framgångsrik varför förfarandet återupptogs i England och till och med blev en lukrativ verksamhet för kirurger då detta utfördes på de mest välbeställda i samhället [3]. Under en epidemi 1752 i Boston  kunde man t. ex. visa att färre dog av smittkoppor om de genomgått en variolation. Detta påstods speciellt gälla längre norrut boende vita människor. Man rapporterade att 1/11 vita människor dog naturligt av smittkoppor, men endast 1/80 om de dessförinnan genomgått en variolation; för svarta människor var siffrorna 1/8 respektive 1/20 [4].


I en senare artikel från 1764 rapporterades tvärtemot detta att ympningen faktiskt kunde öka dödstalen [5], eftersom smittan spreds till personer i omgivningen. För att få ett någorlunda objektivt mått på effekten av variolation jämförde artikelförfattaren mortaliteten i smittkoppor både per födda och per begravda 38 år före och 38 år efter att man börjat med variolation 1721. Mortaliteten före och efter 1721 var 9% mot 12,7 per födda och 6,4% mot 8,1% för begravda, vilket motsvarar ökningar med 41 respektive 27 procent. Författaren menade därför att det var lika sannolikt att ympningen startade en epidemi, som att den förhindrade en [5]. 


Med detta verkade det som om den första fasen i smittkoppsvaccinationens historia, variolationen, fick sitt slut. Den skulle dock 40-50 år senare komma att övergå i en nästa fas: vaccination med kokoppor.  


Rykte om kokoppor


Det florerade ett rykte bland mjölkpigor att de som smittats med kokoppor från kossans såriga spenar blev immuna mot smittkoppor. År 1774 skrapade bonden Benjamin Jesty med en stoppnål på sin hustrus och sina två söners hud och gned in vätska från kokopps-blåsor på en kos spenar. Det påstods att sönerna därefter frivilligt exponerade sig för smittkoppor utan att senare bli sjuka.  


Edward Jenners Experiment 


Edward Jenner, som trodde starkt på denna berättelse, utsatte 20 år senare (1796) pojken James Phipps för ett liknande experiment. Från mjölkerskan Sarah Nelmes såriga händer tog han sjukdomsmaterial, som han trodde härrörde från kokoppor och ympade pojken med detta. Vacca betyder ko och materialet kallades därför vaccinia. Härifrån har vi fått begreppet ”vaccination”. Pojken exponerades sedan avsiktligt för smittkoppor utan att bli sjuk och Jenner förfäktade att pojken blivit livslångt immun mot smittkoppor. 

Denna påstående om ”livslång immunitet” skulle senare komma att utsättas för kritik av andra, vilka hävdade att det rörde sig om tio års eller t.o.m. endast ett års immunitet. I en artikel, publicerad mer än hundra år efter Jenners experiment, 1908, slog man fast att en begränsad immunitet bara varade i cirka tre år [6, 7]. Man borde därför vaccinera sig varje år, hävdade en Dr. Olesen, eftersom endast detta var ett ”absolut säkert skydd mot smittkoppor under 6-12 månader” [8]. En annan av Jenners kritiker, Charles Creighton, publicerade 1889 en bok i vilken han påpekade att Jenner stödde sig på ett enda anekdotiskt fall [9], och därför inte borde dra så vidlyftiga slutsatser. Det kan påpekas att man vid denna tid visste väldigt lite om immunitet. 

Ännu tvåhundra år efter Jenners experiment (2001), påpekades att det aldrig har funnits någon undersökning där man undersökt vaccinerade kontra ovaccinerade på ett vetenskapligt sätt - trots att läkare har förespråkat vaccination med kokoppor sedan sent sjuttonhundratal [10]. CDC i USA (Center for Disease Control) erkänner att t. o. m. mängden antikroppar, som skyddar mot smittkoppor är okänd till idag [10].


Oklarhet om vaccinia-virus

 

Det råder dessutom oklarhet om varifrån vaccinia-virus härrör. Före sin död försäkrade Jenner själv att detta virus inte kom från ko utan från häst. Ibland får hästarna rosfeber-liknande infektioner i talgkörtlarna runt hovarna och från dessa blåsor hade Jenner tagit ”lymfvätska”, som nu kallades ”vaccinia-virus”. Andra använde lymfvätska från getter [11]. Efter att detta blandats fram och tillbaka mellan människa och olika djurarter i åratal frågar man sig i en artikel från 1834 helt följdriktigt hur mycket av detta ”vaccinia-virus”, som verkligen kommer från ko [12]. Eftersom det rådde motstånd bland vanligt folk mot sjukdomsmaterial direkt från kor, så ”modifierade” Jenner detta till ”humaniserat kokopps vaccin”. Ett djurs variga vätska ympades först in på människa [13]. Ur denna människas kopp-blåsor togs därefter vätska som inympades i en annan människas sår, vilket kallades ”arm-till-arm vaccination”. En annan metod var att samla sårskorpor från många människor i en burk, fylla denna burk med vatten och skaka om, vilket sedan användes som vaccinationsmaterial för en hel stad. Bara man sedan kunde uppvisa ett ärr så ansågs man vara immuniserad. Ofta ympade man på många olika ställen på armen för att vara säker på immunitet [14]. Vaccinationen ansågs lyckosam om man uppvisade fyra sår på samma arm samtidigt, vilket uttrycktes som att ”den har tagit bra”. Denna teknik användes fram till 1975. ”Arm-till-arm vaccination användes i hundra år till det förklarades olagligt år 1898, eftersom många andra sjukdomar spreds på detta sätt.


Vaccinet kom inte från kokoppor


År 1939 påvisade en viss Dr. A. W. Downie att trots att vaccinia-virus är immunologiskt relaterat till kokoppor så fanns det klara immunologiska skillnader, vilket förklarades med att den ovan beskrivna metodiken [15] hade förändrat Vaccinia-stammen [16]. Men även efter att smittkoppor försvunnit från USA 1949 så var standardiseringen av vaccinet fortfarande mycket dålig. Det finns ett uttalande från en Dr. B. Bayly från 1952 [18] i vilket han påpekar att man knappast bör förvånas över att vaccinet skulle kunna ha långtgående dåliga effekter på människan när man betänker att lymfvätskan från början antingen är hämtat från en smittkoppsblåsa, en kos såriga spene eller de rinnande såren på en hästhov, och dessutom kan bero på från vilket land det kommer eller vilken firma som saluför det. Han hänvisade också till en artikel i Lancet som slog fast att ”ingen praktiserande läkare vet om lymfvätskan är hämtad från smittkoppor, kaninkoppor, åsnekoppor eller mulkoppor” [17]. Utifrån detta så frågar man sig hur något så diffust som detta skulle kunna utrota någon sjukdom. Vidare påpekade Dr. B. Bayly att Englands Ministry of Health erkänt sig helt okunniga om varifrån detta vaccin kommer och att Dr. A. Downie i British Medical Journal slagit fast att lymfvätskan man använder i England tros ha kommit från ett enda fall av smitta i Köln under det senaste århundradet. Detta innebär att hela teorin om kokopps-vaccination faller ihop som ett korthus [18]. 



Smittkoppsvaccinet förstörs 2008


Inte ens moderna smittkoppsvacciner innehåller virus från ko- eller smittkoppor utan är en hybrid av människa/djur, som aldrig existerat i naturen före vaccinationseran. Denna hybrid kan nu t.o.m. infektera vilda djur [19]. Några av de djur man använt innefattar kaniner, möss, getter, kor, hästar, får och människor. Det äldsta märket är Dryvax, som använts sedan slutet på 1800-talet. Dessa mixturer är alltså inte rena och har därför kallats ”kvasiarter”, dvs. en blandning av allt möjligt [19]. Eftersom Ingen egentligen vetat vad man använt så beslöt CDC (Center for Disease Control) år 2008 att förstöra all Dryvax - efter hundra års användning [20]. 


Kokopps-vaccinationer hade mycket tveksam effekt


Efter att Dr. Jenner i artikeln från 1798 hävdat livslång immunitet efter kokopps-vaccination mot smittkoppor blev han på ett möte på Medico-Convivial Society utskrattad av ko-veterinärer. Dessa kände nämligen till hundratals fall där smittkoppor följde på kokoppor [20].  

En kirurg vid namn Dr. Drake utförde 1799 experiment med vaccin han fått direkt från Dr. Jenner. Kokopporna mognade och gav snabbt upphov till skorpor. På åttonde dagen ympades patienterna därför med smittkoppor. Samtliga utvecklade smittkoppor [21]. Dr. Woodville, som var chef för Smittkopps ympnings sjukhuset i London, utförde senare samma år ympning på hundratals människor. Några ympade drabbades av allvarliga problem, varvid någon också dog [22]. Trots detta fortsatte man att stödja detta koncept och år 1801 hade 100.000 vaccinerats i England. 1809 redovisades i Medical Observer många fall då naturliga kokoppor eller kokopps-vaccination inte kunnat förhindra smittkoppor och död [23]. Vid denna tid följer artikel efter artikel med samma fynd. Lite av detta redovisas i det följande:


År 1810 redovisar Medical Observer en mera omfattande studie med 535 fall där man fått smittkoppor trots kokopps-vaccination, 97 av dessa dog och 150 hade skador orsakade av vaccinationen [24]. År 1817 påvisar London Medical Repository Monthly Journal and Review samma sak [25]. Året därpå berättade kirurgen Thomas Brown, som hade 30 års yrkeserfarenhet, att ingen varit mera entusiastisk än han över vaccinationer. Men efter att ha vaccinerat 1.200 människor och funnit att många ändå både fick smittkoppor och dog av detta kunde han inte längre stödja detta. Han menade att antalet misslyckanden antog enorma proportioner. Även i de fall man haft god vaccinationseffekt, vad det gäller skorpans utseende, så kommer nästan alla att få smittkoppor om man inympar detta i kokoppan [26]. Mängder av andra medicinska tidskrifter beskrev hur smittkoppor kunde infektera de, som tidigare haft smittkoppor eller var vaccinerade [11]. Trots att vaccinationer betalade sig bra för doktorer, talade ändå många ut om sina misslyckanden. 

William Corbett, bonde och journalist, anklagade 1829 Dr. Jenner för kvacksalveri och menade att i hundratals fall då man blivit vaccinerad, så smittades man ändå av smittkoppor och antingen dog eller kom undan med bara förskräckelsen. Han menade också på att Dr. Jenner borde skämmas för de 20.000 punden han fått av engelska regeringen [27]. Med dessa dåliga resultat tycks en slags tredje fas inträda. 


Ny teori: ”Mildare effekt”


När det stod klart att vaccinationen inte hade någon skyddseffekt i form av ”livslång immunitet” försökte man rättfärdiga vaccinationer med att man kunde få en mildare infektion. [Samma argument har nu 2013 upprepats när det gäller kikhosta- och influensa-vacciner och 2021 angående COVID-19 vaccination med mRNA.]  

År 1844 utbröt en smittkoppsepidemi där en tredjedel av de vaccinerade fick en mildare form, medan 2/3-delar samtidigt hade allvarliga symptom och 8% dog [28]. I ett brev till en tidning 1850 hävdades att det inlades fler patienter på Londons Smittkoppssjukhus 1844 än under smittkoppsepidemin 1781 - innan man börjat vaccinera med ”kokopps-vaccin”. Författaren till brevet hävdade också att 60 av de 181 som dog (= en tredjedel) hade vaccinerats med kokopps-vaccin [29]. Tidningarna rapporterade ständigt om människor som dött i smittkoppor trots att de varit vaccinerade. Speciellt tillståndet rosfeber var en väldigt plågsam död, som ofta dessutom orsakades av själva det orena vaccinationsmaterialet [30-33]. Rosfeber behandlas idag lätt med antibiotika men eftersom detta var före antibiotikans tid, så spreds denna hudinfektion över hela kroppen och ledde ofta till döden. Tyvärr hände det ofta att dessa komplikationer inte rapporterades in - av hänsyn till professionen [34], eller att man angav en annan dödsorsak eller att patienten listats som ovaccinerad [35]. Detta senare bekände en läkare om sig själv i ett brev till Birmingham Medical Review i januari 1874. År 1898 noterade också Dr. Wilder att de vaccinerade drabbades mycket snabbare av svår smittkoppssjukdom under epidemin 1871-1872 än de ovaccinerade [36]. I England ökade dödstalen från 2.620 till 23.126 under åren 1870 och 1871 och till 19.064 under 1872 för att sedan falla tillbaka till 2.634 under 1873. I Frankrike och Tyskland var det ännu värre. I Bayern, som förutom Sverige var det mest vaccinerade området i Europa drabbades de vaccinerade överallt långt före de ovaccinerade [36]. 


Växande motstånd - tvångsmässig vaccination


Eftersom många redan på 1840-talet insett att vaccinationerna inte alls höll vad som utlovats vägrade många att ta dessa. År 1853 och stiftades därför i England lagar om tvångsmässig vaccination och 1855 samma i Massachusetts, USA. Lagen skärptes 1867 i England. Alla barn tvingades vaccination innan 2-årsåldern, och alla ovaccinerade förbjöds att gå i skolan. Detta gällde också för fabriksanställda, på fängelser etc. [37]. 1856 vädjade Lemuel Shattuck om tvångsmässig vaccination i Boston [38]. 


Flera dör - efter vaccination


Dessa lagar förbättrade dock inte situationen. Efter 1855 hade man epidemier 1859-60, 1864-1865 och 1867, som ledde till den riktigt stora epidemin 1872-73. Faktum är att fler dog av smittkoppor under de följande 20 åren efter 1855 än 20 år före [39]. Samma mönster upprepas i hela Europa. Av 30.742 smittkoppsfall i Bayern 1871 var 29.429 vaccinerade (95,7%) och endast 1.313 ovaccinerade (4,3%) [40]. Redan i slutet av 1868 var 95% av Chicagos invånare vaccinerade. Efter den stora branden i Chicago 1871 var vaccination ett villkor för att få hjälpförnödenheter [41]. Trots detta drabbades Chicago väldigt hårt av smittkoppsepidemin 1872 och skyddades inte alls av det som kom att kallas ”flockimmunitet”. Mer än tvåtusen drabbades av smittkoppor varav en fjärdedel dog [42]. Skändningen av vaccinerade personer beskrivs i en medicinsk artikel från 1900 som tar upp Frankrike, Tyskland och England med följande fakta: Trots att varje rekryt i den franska armén vaccinerades hade 23.469 soldater drabbats av smittkoppor. Av 9.392 smittkoppspatienter på Londonsjukhusen 1871, hade 6.854 vaccinerats (=73%), varav 17,5% dog. I hela England hade mera än 122.000 vaccinerade personer drabbats av smittkoppor och officiella dokument från Tyskland visade att det dött en miljon vaccinerade personer i smittkoppor mellan åren 1870-1885 [43]. 


Exemplen Italien och Preussen


Från Italien, där man sedan lång tid tillbaka vaccinerades två gånger per år, redovisade Dr. Ruata 1899 siffror för Kalabrien, Sardinien och Sicilien. I byarna i dessa områden hade det dött 18.110 personer i smittkoppor (ungefär 30% av befolkningen) trots de täta vaccinationerna. Han frågade sig om någon kunde lämna några värre siffror för tiden innan man börjat med alla vaccinationer [44]. Revaccination rekommenderades först i England av G. Gregory, i den tyska armén av Heim (1829) och var lag i Preussen redan 1835.  Alla skolbarn vaccinerades där före tolv års ålder.  Trots att Preussen var det mest revaccinerade landet påpekade Dr. Charles Creighton i en kritisk översiktsartikel 1888 att mortaliteten var den högsta i Europa under epidemin 1871 då 59.839 personer dog i smittkoppor [45]. 


Samma mönster i Asien


Det gick inte bättre i Asien. Japan införde obligatorisk vaccination 1872, och skärpte lagen 1885, vilket innebar revaccination vart femte år. Mellan 1885-1892 hade man vaccinerat 25 miljoner människor. Ändå härjade smittkoppor. Från 1885-1892 hade man 156.175 fall varav 39.979 döda i smittkoppor. Varje barn vaccinerades under första levnadsåret och om denna inte ”tog” så vaccinerade man tre gånger till under samma år plus varje år de följande sju åren. Mellan åren 1892-1897 drabbades 142.032 varav 39.536 dog varför man skärpte lagen ytterligare 1896. Alla skulle  nu revaccineras vart femte år. Nästa år hade man 41.946 nya fall varav 12.276 dog i smittkoppor (32%) vilket är dubbelt så många som före man började vaccinera [46]. 


Wales och England - fler dör av vaccination

  

I en redogörelse från Wales och England från 1859-1922 påvisade man 1.600 dödsfall relaterade till vaccination. Dödsfallen visade sig vara ungefär 50% fler efter vaccination än efter smittkoppor under åren 1906-1922 [47]. Ofta dog man av rosfeber som en följd av vaccinationen [48]. Rosfeber är en utbredd infektion i huden som orsakas av bakterien Streptococcus pyogenes och som kan initiera fruktansvärda epidemier av rosfeber [49]. Med tanke på de dåliga hygieniska förhållanden och avsaknaden av antibiotika vid denna tid är detta inte särskilt förvånande. 


Vaccination sprider flera andra sjukdomar


Gulsot hör normalt samman med stopp i gallvägarna. Men det har också diagnostiserats i samband med vaccinationer [49], och då som en följd av hepatit på grund av kontaminerat vaccin. Man har också sett spridning av tuberkulos och syfilis, vilket Dr. Ricord 1863 berättade för Akademin i Paris [50]. År 1948 uppskattades 200-300 ha dött av smittkoppsvaccination [51], medan bara en dött av smittkoppor [52]. 


Vaccinationens biverkningar underskattade


En studie 1958 beskrev nio fall av hudåkommor som en följd av vaccination. Detta kallades eczema vaccinatum med en incidens på 1/10-100.000 och en mortalitet på 4-40%. [Den lägre incidensen och mortaliteten vid denna tid förklaras säkert med bättre hygieniska förhållanden och tillgång till antibiotika.] Det påpekades också att de flesta fall inte rapporterades in och att man i allmänhet inte hänförde dessa hudåtkommor till vaccinationen, vilket man borde ha gjort. I en annan studie från 1970, som undersökte mortaliteten 1959-1968, misstänkte författarna att man underskattat mortaliteten i samband med vaccinationer på grund av bristande övervakning och därför underrapportering. Vissa hade t.ex. dött av sena skador i det centrala nervsystemet efter encefalit (hjärninflammation). Dödsbeviset anger då bara den omedelbara dödsorsaken och inte att detta varit en sen komplikation till vaccination. I deras studie framgick att åtminstone tre av sju dödsfall hade en direkt koppling till vaccinationen utan att detta nämndes i dödsbeviset [53]. 


Vaccination - ett stort fysiologiskt trauma

 

Under 1960-talet gjorde Dr. Del Campo en fem år lång undersökning om vaccinationens fysiologiska aspekter och kom 1967 fram till att vaccination är ett stort trauma, speciellt om man använder levande virus [54]. Dödligheten i smittkoppor minskade efter 1872, men det finns ingenting som säger att detta berodde på vaccinationerna. Mot bakgrund av vad som här berättats är det faktiskt svårt att tro att detta skulle kunna vara orsaken. Samma förlopp med minskande dödlighet med tiden gäller också för scharlakansfeber, som beror på ett toxin från en streptokock bakterie. Dödligheten var faktiskt mycket högre för denna sjukdom än för smittkoppor. Det fanns visserligen ett vaccin mot scharlakansfeber. men detta användes inte i särskilt stor omfattning eftersom det medförde mycket allvarliga biverkningar. Och denna nedgång i dödlighet för scharlakansfeber skedde långt innan det fanns några antibiotika, vilken nedgång således varken kunde förklaras med vaccinationer eller antibiotika. Detsamma gäller sannolikt också för smittkoppor. Folk började tappa förtroendet för vaccinationer och det hölls demonstrationer mot smittkoppsvaccinationer - bl. a. en stor sådan 1885. Detta kan ha varit en av anledningarna till att vaccinationsfrekvensen minskade från 90% år 1872 till endast 40% år 1909. Samtidigt med denna nedgång i vaccinationsfrekvensen minskade mortaliteten i smittkoppor och var nästan noll år 1906. Det är därför svårt att förklara denna nedgång i mortalitet med smittkoppsvaccination. 



Trångboddhet och dålig hygien 


Den direkta dödsorsaken under dessa stora epidemier finns inte angiven, varken i antik eller i nutida litteratur. Men med stora kliande, vätskande sår över hela kroppen får man förmoda att det rört sig om septisk chock - med multi-organsvikt som följd - vilket även i dag kan skörda 40 - 50% av de drabbades liv. Det berättas i den antika litteraturen om hur de kristna med fara för sitt eget liv tog sig an att vårda de kopp-smittade, när alla andra flytt hals över huvud. Många vårdande dog förstås i detta värv, men det uppskattas att de kan räddat två tredjedelar av de drabbade. Och vården kan då bara ha bestått av det allra enklaste, men ack så väsentliga - mat och dryck, tvättning och omläggning av såren. 

Detta synsätt kan sannolikt också appliceras på våra smittkoppsepidemier under de senaste tvåhundra åren. Det finns en medicinsk rapport från 1999 [55], som anger trångboddheten vid denna tid som den viktigaste mortalitetsfaktorn. Man beskriver de hygieniska förhållandena under denna tid så här: ”En hälsovårdstjänsteman i Darlington fann under 1850-talet sex barn i åldrarna 2 till 17 år, som led av smittkoppor. Alla barnen bodde tillsammans med sina föräldrar och en äldre bror och en farbror i ett rum. De sov tillsammans utan sängar på golvet i sina klädtrasor. Miljontals sådana fall kunde anföras. Förhållandena blev ännu sämre när de drabbade dog och deras kroppar fick ligga kvar och ruttna på golvet i dagar hos familjer, som bara hade ett rum, tills dessa hade skrapat ihop tillräckligt mycket pengar för att kunna begrava dem.”

Vi får alltså söka andra förklaringar till nedgången i mortalitet för smittkoppor än vaccination. Den rimligaste förklaringen är att de hygieniska förhållandena förbättrades avsevärt. Mot bakgrund av vad som här berättats om smittkoppsvaccinationens historia är det dock svårt att ta till sig att kunskapen om denna historia är så låg - inte bara bland allmänhet utan också bland läkare i allmänhet.  



Referenser:


[1] William Douglass, MA, A Summary, Historical and Political , of the First Planting, Progressive Improvements and Present State of the British Settlements of North-America, London, 1760, sida 407. 

[2] Frederick F. Cartwright, Disease and History, Rupert-Hart-Davis, London, 1972, sida 124. 

[3] Victor C. Vaughan, MD. Epidemiology and Public Health, C. V. Mosby Company, St. Louis, 1922, sid. 189. 

[4] William Douglass, MA, A Summary, Historical and Political , of the First Planting, Progressive Improvements and Present State of the British Settlements of North-America, London, 1760, sida 398. 

[5] ”The Practice of Inoculation Truly Stated,” The Gentleman’s Magazine and Historical Chronicle, vol. 34, 1764, sid. 333.

[6] F. Smith, MRCVS, ”For How Long Does Vaccination Confer Immunity from Small-Pox?” Transactions of the Sanitary Institute, 1908, vol. 13, sid. 116. 

[7] J. W. Hodge, MD, ”

State-Inflicted Disease in Our Public Schools, ” Medical Century, vol. XVI, no. 10, October 1908, sid. 308-314. 

[8] Dr. Olesen, ”Vaccination in the Philippine Islands,” Medical Sentinel, vol. 19, no. 4, April 1911, sid. 255. 

[9] Charles Creighton, Jenner and Vaccination, 1889, sid. 59. 

[10] MMWR, vol. 50, no. RR-10, Centers for Disease Control, June 22. 2001, sid. 1-25 

[11] ”Observations by Mr. Fosbroke,” The Lancet, vol. II. 1829, sid. 583-584. 

[12] Dr. Fiard, ”Experiments upon Communication and Origin of Vaccine Virus,” London Medical and Surgical Journal, vol. 4, 1834, sid. 796. 

[13] Frederick F. Cartwright, Disease and History, Rupert-Hart-Davis, London, 1972, sida 127. 

[14] Derrick Baxby, ”Smallpox Vaccination Techniques; from Knives and Forks to Needles and Pins,” Vaccine, vol. 20, no. 16, May 15, 2002, sid. 2142. 

[15] A. W. Downie, ”Jenner’s Cowpox Inoculation,” British Medical Journal, vol. 2, no. 4726, August 4, 1951, sid. 251-256. 

[16] A. W. Downie, ”A Variant of Cowpox Virus,” The Lancet vol. 1, no. 6717, May 24, 1952, sid. 1049-1050. 

[17] ”Studies in Vaccinia,” The Lancet, vol. 199, no. 5150, May 13, 1922, sid. 957-958. 

[18] M. Beddow Bayly, MRCS, LRCP, ”Inoculation Dangers to Travelers,” speech at the Caxton Hall Westminster, October 2, 1952, Publicerat av London and Provincial Anti-Vivisection Society.

[19] L. Qin, C. Upton, B. Hazes, and D. H. Evans, ”Genome Analysis of the Vaccinia Virus Strain Variants Found in Dryvax Vaccine,” Journal of Virology, vol. 85, no. 24, December 2011, sid. 13049-13060. Notice to readers: Newly Licensed Smallpox Vaccine to Replace Old Smallpox Vaccine,” MMWR, vol. 57, no. 8, February 29, 2008, sid. 207-208. 

[20] Walter Hadwen, MD, The Case Against Vaccination, Goddard’s Assembly Rooms, Gloucester, January 25, 1896, sid. 12. 

[21] Charles Creighton, Jenner and Vaccination, 1889, sid. 95-96. 

[22] Frederick F. Cartwright, Disease and History, Rupert-Hart-Davis, London, 1972, sida 130.  

[23] William Scott Tebb, MD, A Century of Vaccination and What It teaches, Swan Sonnenschein & Co., London. 1898, sid. 126. 

[24] Vaccination by Act of Parliament,” Westminster Review, vol. 131, 1889, sid. 101. 

[25] ”Observations on Prevailing Diseases,” The London Medical Repository Monthly Journal and Review, vol. VIII, July-December 1817, sid. 95.  

[26] Thomas Brown, SurgeonMusselburgh, ”On the Present State of Vaccination,” The Edinburgh Medical and Surgical Journal, vol. 15, 1819, sid. 67. 

[27] William Corbett, Advice to Young Men and (Incidentally) to Young Women, London, 1829, sid. 224-225. 

[28] George Gregory, MD, ”Brief Notices of the Variolous Epidemic of 1844,” Royal Medical and Chirurgical Society, January 28, 1845, sid. 163. 

[29] ”Small Pox and Vaccination,” Hampshire Telegraph and Sussex Chronicle, March 2, 1850. 

[30] The Morning Chronicle, April 12, 1854.

[31] Lloyd’s Weekly Newspaper, June 10, 1860.

[32] Glasgow Herald, December 14, 1870.

[33] The Morning Chronicle, October 23, 1861.

[34] The Ipswich Journal, November 7, 1876.

[35] Noel A. Humphries, ”English Vaccination and Small-Pox Statistics, with Special reference to the Report of the Royal Commission, and to Recent Small-Pox Epidemics,” Journal of Royal Statistical Society, September 1897 sid. 545. 

[36] Alexander Wilder, MD, ”The Fallacy of Vaccination,” The Metaphysical Magazine, vol. III, no. 2, May 1898, sid. 88. 

[37] Susan Wade Peabody, ”Historical Study of Legislation regarding Public Health in the State of New York and Massachusetts,” The Journal of Infections Diseases, suppl. no. 4, February 1909, sid. 50-51. 

[38] Memorial in Relation to the Small Pox, no. 30, City of Boston, 1856, sid. 10. 

[39] ”Small-Pox and Revaccination,” Boston Medical and Surgical Journal, vol. CIV, no. 6, February 10, 1881, sid. 137. 

[40] Encyclopaedia Britannica, vol. 24, Philadelphia, 1890, sid. 29. 

[41] Thomas Neville Bonner, Medicine in Chicago 1850-1950: A Chapter in the Social and Scientific Development of a City, American History Research Center, Madison Wisconsin, 1957, sid. 181-182. 

[42] Thomas Neville Bonner, Medicine in Chicago 1850-1950: A Chapter in the Social and Scientific Development of a City, American History Research Center, Madison Wisconsin, 1957, sid. 182.

[43] G.W. Harman, MD, ”A Physician’s Argument Against the Efficacy of Virus Inoculation,”Medical Brief: A Monthly Journal of Scientific Medicine and Surgery, vol. 28. no. 1, 1900, sid. 84.

[44] Charles Ruata MD, ”Vaccination in Italy,” The New York Medical Journal, July 22, 1899, sid. 188-189. 

[45] Encyclopaedia Britannica, 1888. 

[46] Simon Katzoff, MD. ”The Compulsory Vaccination Crime”, Machinists’ Monthly Journal, vol. 32, no3.March 1920, sid. 261. 

[47] ”Vaccination”, Encyclopaedia Britannica, The Henry G. Allen Company, New York, vol. XXIV, 1890, sid. 23-30. 

[48] Stanley Williamson, ”Anti-Vaccination Leagues”, Archives of Disease in Childhood, vol. 59, 1984, sid. 1195. 

[49] Encyclopaedia Britannica, vol. 24, Philadelphia, 1890, sid. 26. 

[50] ”Vaccination”, New York Times, September 26, 1869.

[51] The Yale Journal of Biology and Medicine, vol. 41, 1968, sid. 10 

[52] David Koplow, Smallpox: The Right to Eradicate a Global Scourge, University of California Press, 2004, sid. 21.

[53] J. Michael Lane, MD et al., ”Deaths Attributable to Smallpox Vaccination, 1959 to 1966, and 1968,” Journal of the American Medical Association, vol. 212, no. 2 April 20, 1970, sid. 444. 

[54] A. Del Campo, ”Physiological Changes of the Vaccinated Organism: A Basis for the Interpretation of the Clinical Complications Due to Prophylactic Vaccines,” 1967, sid. 280-284.

[55] Dorothy Porter, Health, Civilization, and the State - A History of Public Health from Ancient to Modern Times, Routledge, Oxfordshire, England, 1999, sid. 113. 




 

torsdag 30 april 2020

Fallbeskrivning om COVID-19 och intravenöst C-vitamin

Det gäller min äldre syster, 81 år, boende i Denver, USA, som varit storrökare hela sitt liv, men slutat för ett tiotal  år sedan efter att ha fått två ”stentar” i förträngda kranskärl. Fredagen den 6 mars i år fick hon en ny stent på grund av en nytillkommen 95% förträngning i det kranskärl som försörjer hjärtats högra kammare (a. circumflexa). Det bör dock poängteras att hon aldrig haft tecken till hjärtinfarkt eller ens kärlkramp och hjärtat har god slagkraft.  
Postoperativt på lördagen-söndagen klagade hon över oerhörd kraftlöshet och extrem halssmärta, vilket allt senare visade sig bero på COVID-19. Smittotillfället förlades sju dagar tillbaka i tiden, då hon och maken varit på jazzevenemang i San Diego. På tisdagen den 10 mars lades hon i respirator med maximal mängd syrgas (100%) och +10 i PEEP *, under bilden av en septisk chock **, som utvecklats till ARDS, Adult Respiratory Distress Syndrome***.  

Ventilation i ryggläge - försämras
Dessa höga respiratorinställningar (100% syrgas, +10 i PEEP) är inte ovanliga de första timmarna av en respiratorbehandling. Vad som är ovanligt i hennes fall är att det skulle komma att förbli så i 9 hela dygn och jag kan inte minnas någon patient, under min 40-åriga tid som intensivvårdsläkare, som konstant har behövt 90-100% syrgas så länge. Men värre skulle det komma att bli. Under de närmaste fem dagarna måste man höja PEEP stegvis från +10 till +18 för att få blodet adekvat syresatt. Högre PEEP än så vågade man inte ha på grund av risk för tryckskador på lungan. Och 90-100% syrgas var redan det högsta man kunde ge. Så vid denna snabba försämring måste man pröva något som ökar upptaget av syrgas i blodet. 

Ventilation i bukläge - försämras

För att förbättra blodets syresättning lades hon därför lördagen den 14 mars på magen (”prone position”) eftersom detta ger en bättre ”matchning” mellan blod- och luftflöde. Följaktligen kunde man sänka både syrgashalt till 60% och PEEP till +10 i bukläge. Men effekten var övergående och tillbaka på ryggen efter 8 timmar måste man åter gå upp till 90-100 % syrgas och +14-16 i PEEP. Man måste dessutom hela tiden öka tiden i bukläge från 8 - 12 - 16 - 20 timmar. På tisdag den 17 mars rapporteras t. ex. att hon inte klarar att ventileras mer än 4 timmar på ryggen och att man då tvingats höja till 80% syrgas och +12 i PEEP också då hon befann sig i bukläge, vilket nästa dag måste ökas till 90 % och +16 i PEEP. Försämringen fortsatte således och vi befann oss nära den yttersta gränsen 100% syrgas och +18 i PEEP. Men det fanns inget ytterligare att ta till. 

Förnekas ECMO

Vi hade redan tidigare fått besked om att hjärt-lungmaskin (Extra Corporeal Membrane Oxygenation,
ECMO), som kan syresätta blodet utanför lungan - som har varit direkt livräddande för många patienter - inte är aktuellt för min syster. Detta berodde delvis på att hon har starka blodförtunnande medel och delvis på brist på personal och utrustning, förklarade man. Vidare hade man prövat APRV (Airway Pressure Release Ventilation), och andra för lungan mera gynnsamma och skonsamma ventilationssätt, som också varit livräddande för många patienter. Men hon hade inte tolererat dessa. 

Medicinerna 

Redan två dagar efter inkomsten den 12 mars till Intensivvårdsavdelningen sattes hon in på medicinen Hydroxyklorokin, som efter att hon fått en fulldos byttes till Remdesivir för att återigen bytas tillbaka till Hydroxyklorokin + Azithromycin som påståtts ge läkning i 100%. I hennes fall gav dock ingen av medicinerna någon synbar effekt på sjukdomstillståndet. Försämringen fortskred således trots medicinering och utan några bättre alternativ fanns det risk för att vi snart skulle komma till vägs ände.  

En första kontakt - per telefon

Via min systerdotter kopplades jag den 15 mars till jourhavande IVA-läkaren och uttryckte då en önskan om att insätta Vitamin C i. v. Den jourhavande doktorn svarade att han känner till dr. Paul Mariks arbeten väl om kombinationen C-Vitamin + Tiamin (B1-vitamin) + kortison intravenöst mot septisk chock, men att min syster inte nu hade någon septisk chock och att detta därför inte var aktuellt. Jag insåg svårigheterna för mig själv men även för de närmast anhöriga döttrarna att driva medicinska diskussioner per telefon.  

Min systers advokat

Min systerdotter poängterade nu att hon ville att jag skulle bli min systers medicinska advokat. Hon menade att hennes mamma nu är nedsövd och inte kan tala för sig själv - och någon måste därför göra detta för henne. Ställd inför detta beslutade jag mig nu för att skriva utförliga brev till ansvarig doktor om våra tankar och önskemål.

Vitamin C - fullkomligt ofarligt

Jag berättade i ett första brev till den doktor, som på måndagen den 16 mars tog över vården, att jag är intensivvårdsläkare sedan 1980 och har inblick i de problem man står inför här. Det finns dock inte så många valmöjligheter kvar, då vägen till ECMO stängts, och varken APRV eller medicinerna har fungerat. Samtidigt blev hon allt sämre och det är därför absolut nödvändigt att pröva något nytt. Mitt förslag var högdos C-vitamin intravenöst, som jag sedan tre år tillbaka hade mycket goda kliniska erfarenheter av och gjort djupgående litteraturstudier kring. Det är dessutom absolut ofarligt även i mycket högre doser, som 50-60 g i infusion, vilket jag har både teoretiska kunskaper om och kliniskt praktiska erfarenheter av. Jag medsände också under de närmaste dagarna en teoretisk sammanfattning av hela problematiken, som jag skrivit ihop samt en fallbeskrivning av ett mycket svårt fall av svininfluensa i Nya Zeeland 2009, där patienten, bonden Alan Smith, räddades till livet tack vare C-Vitamin 25 g x 2 i.v., trots stort motstånd från doktorerna. Detta fall skulle visa sig vara nästan identiskt med min systers fall. Eftersom min syster snabbt ytterligare försämrades de två följande dagarna fick vi på onsdagen den 18 mars besked om att doktorn var villig att pröva i.v. Vitamin C 1,5 g x 4. Samtidigt hade jag känslan av att denna dos kunde vara för låg och önskade öka denna till 25 g x 2, som i det dramatiska Svininfluensa-fallet. 

Vilken dos som helst”

På torsdag kväll den 19 mars skrev doktorn ett mycket vänligt och välformulerat brev om min systers situation innan hon på fredag den 20 mars skulle lämna över till en ny IVA-doktor. Å ena sidan poängterade hon att man nu från klinikens sida var beredd att ge vilken C-vitamin-dos vi än önskade. Å andra sidan påpekade hon att det enda som visats öka överlevnaden i ARDS är ”low tidal volume”, 6 mL/kg kroppsvikt, vilket hon för närvarande behandlades med i respiratorn, 350 mL/andetag. Med tanke på att det bara gick utför med denna behandling så verkade inte detta särskilt hoppfullt för oss. Hon rådde oss i brevet att tänka på min systers eventuella framtid om hon mot alla odds skulle överleva detta. Det mest sannolika vore då att hon skulle bli svårt invalidiserad, menade hon. Skulle hon acceptera en sådan framtid? Med detta ville hon få oss att tänka på att kanske inom en snar framtid avsluta behandlingen. Döttrarna och maken grät inför detta svåra beslut. Vi bestämde att inte diskutera detta vidare innan C-vitamin i.v. hade prövats i hög dos åtminstone under fyra dagar.

Vitamin C 1,5 g x 4 i.v.

Min syster fick nu under torsdagen den 19 mars infusion C-vitamin 1,5 g x 4 i.v. På fredag morgon efter detta hade syrgasbehovet i bukläge minskat från 90 % till endast 50% och PEEP från +16 till +10, en första förbättring. Den nya doktorn var mycket glad, men förundrad - vad hände egentligen? Samtidigt kunde man med objektiva mått, P/F-ratio, mäta denna förändring, som gick från 70, som sämst, och därefter till 120 och 128. En alldeles klar förbättring från allvarlig ARDS (=70) till måttlig ARDS (=128)**. 

Vitamin C 25 g x 2 i.v. i två dagar

Av den nya doktorn hade vi också fått ett löfte om att höja dosen till Vitamin C i.v. 25 g x 2, men detta kunde inte genomföras på grund av brist på C-vitamin på apoteket, och för övrigt i hela Denver, vilket därför nyrekvirerades i större partier. Sex dagar senare (onsdag 25 mars) anlände C-vitaminlösningen varvid hon gavs 25 g x 2 i.v. Nästa dag var hon ur respiratorn och kunde andas helt själv under 3 timmar och efter ytterligare en dags behandling var hon ur respiratorn och andades själv under 6 timmar. Allt detta upplevdes som en chockerande klinisk förbättring för den vårdande sköterskan, tillika ”respiratory therapist”, som bad att få ta del av allt, som jag skrivit och kommunicerat om till doktorerna. På fredagen den 27 mars gjordes det dessutom en ny lungröntgen, som visade nästan helt rena och luftförande lungor (precis som i fallet med Alan Smith, som hade svår svininfluensa 2009). Samtidigt hade P/F-ratio ökat till 148 efter en dags respektive till 196 efter två dagars behandling - vilket bestyrkte hennes klara förbättring. Tyvärr stoppades denna utveckling upp av att en jourhavande doktor av oklar anledning satte ut all denna medicinering under helgen, varvid hon blev sämre igen, både kliniskt och på lungröntgen samt fick ett försämrat P/F-ratio på 158. 

Vitamin C 25 g x 2 i.v. i fem dagar

På måndagen den 30 mars var chefsläkaren på IVA tillbaka i tjänst och eftersom han var mycket entusiastisk angående att fortsätta denna behandling så sattes min syster ånyo in på Vitamin C i.v. 25 g x 2 i fem dagar, varefter hon fick en tracheostomi***** plus en PEG****** på fredagen den 3 april efter 24 dagars intubation. Det intravenösa C-vitaminet utsattes då och ersattes med liposomalt ******* C-vitamin 24 g/dag i sonden, som halverades till 12 g/dag efter 9 dagar. Tillfrisknandet gick därefter väldigt snabbt och man kan konstatera att hon trots det prekära utgångsläget inte drabbats av några komplikationer, ingen hjärtinfarkt, ingen njur- eller leverinsufficiens, inga neuro-muskulära skador eller svalg- eller stämbandspareser och är mentalt helt intakt och för dagliga samtal med sin familj och vänner på sin iPad via FaceTime. Hon testades också negativt för COVID-19, men först efter 7 veckor, den 28 april.


        Händelseförlopp efter sjukhusvistelsen

Vad som var lite problematiskt i början var muskelsvaghet i lårmuskulaturen. Hon hade ju legat med muskelförlamande medel under 9 dagar och då förlorat mycket muskelmassa. Men hon har idag tränat upp sig och kan gå i trappor och flera hundra meter på slätmark utan rullator. Lungorna fungerar också i det närmaste perfekt med syrgasmättnad på rumsluft (dvs. utan extra syrgas) på 96-97%, trots att hon varit rökare i 50 år och lever i Denver 1500 meter ovnför havsytan. Detta innebär att alla spår av en ARDS är helt borta.  

[På denna sajt finns ytterligare artiklar om C-vitamin om man går vidare till "äldre inlägg". Artiklarna heter "Vitamin C septisk chock och ARDS" respektive "Om Vitamin C" och här finns c:a 150 vetenskapliga referenser i ämnet.]  


Förklaringar:

* PEEP är ett konstant tryck från respiratorn, som håller kvar lufttrycket i lungorna även efter utandningen. Det har fördelen att lungblåsorna inte faller ihop mellan andetagen och att transporten av syrgas från lungblåsor till blod underlättas. En av nackdelarna är att blodtrycket sjunker och att lungan långsiktigt kan skadas. Det mätes ofta i cm vatten. Uttrycket +10 i PEEP betyder då 10 cm vatten i PEEP. Förutom detta tryck tillkommer ett ”topptryck” som orsakas av själva inblåsningen av ny luft vilket ger ännu högre totaltryck, men inte redovisas här.

** septisk chock definieras som mental förvirring, hög andningsfrekvens, lågt blodtryck, och ibland men inte nödvändigtvis hög feber.

*** ARDS, Adult Respiratory Distress Syndrome, är ett lite oklart, huvudsakligen inflammatoriskt tillstånd i lungan som försvårar för syrgasen att ta sig över från alveol till lungkapillär. Begreppet myntades ursprungligen i motsats till IRDS ("Infantil..."), som kunde drabba för tidigt födda barn. Numera används oftare beteckningen "Acute Respiratory Distress Syndrome" (från 1994). Men det är samma tillstånd.

****P/F-kvoten är ett mått på hur mycket syrgas som kan upptas i blodet och vilken syrgashalt i luften som behövs för att åstadkomma detta. P står för Pressure = tryck och är ett mått på syrgastrycket i blodet. Detta är normalt c:a 100 mm Hg. F står för den fraktion syrgas i luften som ges. Om man ger 50% syrgas så uttrycks detta som fraktionen 0,5. Således skulle en ung, helt lungfrisk person ha en P/F-ratio på 100/0,21≈ 400-500. En person som har värde mindre än 300 anses ha mild ARDS, under 200 måttlig ARDS och under 100 allvarlig ARDS.

*****tracheostomi är ett hål i luftstrupen, som alltid görs för patienter som ligger intuberade i respiratorn mer än 7-10 dagar. Detta underlättar skötsel och får sedan läka ihop av sig själv när man blivit bättre. 

****** PEG, Perkutan Endoskopisk Gastrostomi, innebär att man gör ett hål i huden över och intill magsäcken och fäster en födokateter i detta hål. Man gjorde detta för att man var osäker på om hennes svalgreflexer fungerade (det gjorde de). Slangen dras senare och hålet läker ihop.

******* liposomalt C-vitamin, här omges det vattenlösliga C-vitaminet av en slags mikroskopiska fettlösliga ”såpbubblor”, vars väggar består av samma lipider som den normala cellväggen. Denna administrationsform innebär att C-vitamin upptas i mycket högre utsträckning än vanliga vattenlösliga tabletter som man köper i affären eller apoteket och som har en kvantitativ gräns på 350 mg/dygn oavsett hur mycket man dricker eller äter. Liposomalt C-vitamin går sedan rakt in i cellerna och tömmer hela sitt innehåll. 


  

      

onsdag 4 mars 2020

VITAMIN C, SEPTISK CHOCK OCH ARDS

Vitamin C - antioxidant och stresshormon

Askorbinsyra (= Vitamin C) bildas ur glukos i levern. Det transporteras intracellulärt med hjälp av ett protein, SVCT2 (Sodium-dependent Vitamin C Transporter 2), huvudsakligen till binjurar, hypofys, neuron, leucocyter, lymfocyter och makrofager [1] där det lagras i hundrafaldigt högre koncentration än i plasma. Anledningen till att djur producerar så stora mängder av Vitamin C är att denna metabolit inte huvudsakligen är ett vitamin utan kroppens viktigaste antioxidant samt ett stresshormon. Följaktligen ökar produktionen av askorbinsyra vid stress [2]. En get, som blir skrämd, kan t. ex. lätt fördubbla sin produktion av askorbinsyra och kan under extrema situationer nå så höga nivåer som nämnts ovan i stycket "Om Vitamin C" (100g/dag).  

För att förstå C-vitamins betydelse vid behandling av sepsis är det viktigt att veta att närvaro av C-vitamin i binjure, hypofys och neuron är en absolut förutsättning för att dessa organ skall kunna syntetisera dopamin, noradrenalin, adrenalin, vasopressin (=antidiuretiskt hormon, ADH) samt neurotransmittorer [3], och detta har varit känt sedan väldigt länge [4]. Askorbinsyra är nämligen en nödvändig co-faktor till två koppar-innehållande enzymer, ’dopamine-hydroxylas’ och ’peptidylglycin alfa-amidating monooxygenas’, för denna syntes. Utan Vitamin C fungerar således varken stressmekanismerna, immunförsvaret eller nervsystemet.  

Det är också viktigt att förstå att när C-vitamin ges som intravenös infusion omvandlas det till en pro-oxidant [ [5-7], som dödar alla slags virus, merparten av alla bakterie-arter och vissa svamp-arter i blodet [8-30]. (Det är inte för inte som askorbinsyra använts som konserveringsmedel vid brödbak sedan lång tid tillbaka.) Vid så höga plasmakoncentrationer, som man då uppnår, som sjuttiofaldigt kan överstiga det man kan uppnå via resorption från tarmen, bildas nämligen superoxid i den extracellulära vätskan [31], som i sig själv genererar andra radikala metaboliter (ROS, Radical Oxygen Species) som väteperoxid, hydroxylradikaler m. fl. som förmodas ge den virucidala och bakteriocida effekten. Mekanismen bakom detta skeende är ännu dock inte helt klarlagd. Detta skulle emellertid kunna förklara de omedelbara och annars oförklarliga uppklarningar på lungröntgen som man kunnat konstatera i vissa fall, t. ex. farmaren från Nya Zeeland som drabbades av svår svininfluensa [https://www.youtube.com/watch?v=VrhkoFcOMII]. Eftersom askorbinsyran från blodbanan lätt passerar intracellulärt utan några kvantitativa begränsningar med hjälp av SVCT2 (Sodium dependent Vitamin C Transporter 2), så kan man spekulera över om denna snabba uppklarning på lungröntgen kan bero på att virus och bakterier snabbt dödas när väteperoxid, superoxid, hydroxylradikaler m. fl., som skapats av askorbinsyran, i stor mängd tränger in i alveolernas pneumocyter.        

Människan kan inte som övriga djur producera sitt eget C-vitamin och är därför helt beroende av vad hon kan få i sig via maten. Men här finns klara begränsningar, främst beroende på att det protein, SVCT1, som transporterar C-vitamin från tarmen in i blodet, har låg kapacitet och inte klarar av att transportera mera än maximalt 350-500 mg/dygn över tarmens slemhinna - oavsett hur mycket frukt, bär eller tabletter C-vitamin man stoppar i sig. Den mängd man får i sig via maten räcker oftast när man är frisk. Den kan däremot bli mycket kritisk vid sjukdom 
och i det närmaste katastrofal om man skulle drabbas av sepsis eftersom behovet av antioxidanter då är mycket stort och C-vitaminet därför snabbt konsumeras. Det har nämligen varit känt sedan 20 år att akut sjukdom, endotoxemi och sepsis ger akut brist på Vitamin C, uppmätt som låga serum- och intracellulära nivåer [32]. I en studie på 14 kritiskt sjuka kirurgiska patienter varav två med septisk chock var Vitamin C/s så extremt låga som (6,1±1,7 micromol/L) [33], vilket är klart under den nivå då man drabbas av skörbjugg. I fyra andra studier på kritiskt sjuka sepsis-patienter var Vitamin C värdena också extremt låga och på vissa patienter t.o.m. omätbara [32]


Multi-organsvikt vid sepsis

Människor som drabbas av svår sepsis drabbas inte sällan av multi-organsvikt. Vad som orsakar detta tillstånd vet man inte riktigt. Men man tror att det kan röra sig om oxidativa metaboliter, som skapats av inflammationsprocessen (s.k. Reactive Oxygen Species, ROS) och vilka stjäl kritiska elektroner från enzymer och andra biomolekyler intra- och extracellulärt. Den stora bristen på anti-oxidanter hos sepsis-patienter kan då vara det som tippar patienten över kanten. Det är t. ex. väl känt att patienter med sepsis har - av oklar anledning - en förhöjd blandad venös oxygen-mättnad, 80-85% mot normalt 75%, trots att den arteriella oxygen-mättnaden kan vara låg. Detta antyder att mitochondrierna inte utnyttjar det oxygen som erbjuds vilket kan vara ett tecken på att elektrontransportkedjan i mitochondrierna eller citronsyrecykeln inte fungerar optimalt, varför energiproduktionen i form av ATP fallerar och slutligen ger organsvikt. Grunden för elektrontransportkedjan i mitochondrien är nämligen en oxidations/reduktionsprocess från tvåvärt till trevärt järn och åter till tvåvärt järn igen i de olika cytokromerna. Om den förlorade elektronen inte kan återfås på grund av alla oxidativa metaboliter så kan inte processen upprepas och då upphör hela energiproduktionen. Och här kan askorbinsyran spela en stor roll.   

I denna riktning talar följande placebo-kontrollerade randomiserade dubbel-blind studie på 28 kirurgiska ICU-patienter med svår septisk chock. Förutom sedvanlig behandling med bl. a. antibiotika, kristalloid vätska samt NA-infusion så fick hälften av patienterna Vitamin C  7g/dag IV och hälften fick placebo i 3 dygn. De patienter som fått placebo krävde i genomsnitt mer än dubbelt så mycket noradrenalin-infusion, mcg/min (p=0.004) och detta under mycket längre tid (p=0,007). Dessutom dog 64% (9/14) av patienterna i placebo-gruppen inom 28 dagar medan 
endast 14% (2/14) i behandlingsgruppen (p=0,009) [34]. Detta är en enorm skillnad som också är statistiskt hög-signifikant. 


Synergism mellan Vitamin C och Kortison  

Vid sepsis svämmar det ut pro-inflammatoriska cytokiner som blockerar och nedreglerar transportmekanismen över cellmembranen, SVCT2  [35]. Detta innebär att den otillräckliga mängd Vitamin C som faktiskt resorberats i tarmen via SVCT1 dessutom har svårt att komma in i cellerna via SVCT2 [36], vilket minskar produktionen av dopamin, adrenalin, noradrenalin, kortisol, vasopressin och neurotransmittorer. Genom att binda sig till speciella glykokortikoid-receptorer, ökar glukokortikoider normalt blodkärlens känslighet för katekolaminer och förstärker 
dess effekt huvudsakligen genom att hämma endotelets NO-och prostacyklin-syntes men även genom att öka inflödet av kalcium i den glatta muskelcellen i kärlväggen [37]

Vid sepsis oxideras dessa glukokortikoid-receptorer (=förlorar elektroner). Kortisonet kan då inte längre binda sig till dessa receptorer och kan inte samverka med katekolaminer för att stabilisera blodtrycket [38]

Men om C-vitamin tillförs intravenöst i mycket större dos så sker en ’reduktion’ av  glykokortikoidreceptorerna (= får tillbaka elektroner), vilket återställer deras funktion [38]. Likaså upphävs blockaden och nedregleringen av SVCT2, varvid transporten av C-vitamin intracellulärt och syntesen av katekolaminer, vasopressin och neurotransmittorer återupptas [35], samtidigt som immunförsvaret stärkes. Här finns alltså en synergism mellan glukokortikoider och C-vitamin, där dessa metaboliter ömsesidigt understödjer och förstärker varandras effekt, liksom det också finns en synergism mellan katekolaminer och glukokortikoider och mellan C-vitamin och katekolaminer. Dessa synergistiska effekter bryts vid sepsis men återställs med tillförsel av både Vitamin C IV och 
Solu-Cortef. Detta är logiken bakom att tillföra båda dessa och inte bara den ena. Det kan därför vara intressant att veta att hypofysens adrenokortikala stimulering via ACTH normalt frisätter både kortisol och askorbinsyra från binjuren, vilket varit känt sedan 1960-talet, och bestyrker behovet av både korticosteroider och askorbinsyra [39]


Tiamin
   
I en dubbel-blind placebo-kontrollerad randomiserad studie på 79 patienter med sepsis hade 28 patienter av dessa Tiamin-brist (≈35%) [40]. Hälften av dessa fick under 7 dagar ett tillskott av Tiamin 200 mg x 2. Mortaliteten under dessa dagar var 46% i placebogruppen men endast 13% i Tiamin-gruppen, en 72% reduktion i mortalitet [40]. Tiamin har alltså förmågan att ensamt reducera mortaliteten med 2/3 hos patienter med sepsis (p mindre än 0.05). 
I en annan randomiserad dubbel-blind, placebo-kontrollerad studie på 70 patienter med sepsis fann man att 8/35 patienter i placebogruppen fick njursvikt och behövde dialys eller liknande (=21%), medan endast 1/35 patienter (=3%) av de som fått Tiamin (200 mg x2 iv. i 7 dagar) behövde dialys (p=0.04) [41]
En tredje retrospektiv studie på 123 patienter med septisk chock som fått Tiamin tillskott vid inkomsten jämfördes med 246 matchade kontroller som inte fått detta. Man fann en signifikant lägre 28-dagars mortalitet och laktat-clearance i den behandlade gruppen [42]. Dessa resultat kan förklaras av att Tiamin är en mycket viktig faktor för aerob metabolism eftersom den fungerar som en co-faktor för enzymet pyruvat dehydrogenas. Om tiamin saknas så kan inte pyruvat gå in i citronsyre-cykeln (Krebscykeln) och då omvandlas pyruvat till laktat istället för till acetyl-coenzym A, varför citronsyrecykeln upphör att fungera [43-49]. Detta leder till anaerob metabolism varvid varje glukosmolekyl endast ger 2 ATP istället för 38 (=1/17), dvs. en extrem minskning av energiproduktionen och samtidigt kraftigt förhöjda laktatvärden och ökat andningsarbete. Inte undra på att sepsis leder till multi-organsvikt och detta är skälet till att också lägga till Tiamin i behandlingen av våra sepsis-patienter.  



Kombinationen C-vitamin + Solu-Cortef + Tiamin

Hur har denna kombination slagit ut? 2016 publicerades en studie på 94 patienter med 
sepsis. Fyrtio-sju (47) patienter som inkom till IVA under en 7 månaders period fick sedvanlig 
behandling för septisk chock. Nästkommande 7-månaders period behandlades 47 andra patienter
med septisk chock. Dessa fick i tillägg till sedvanlig behandling också C-vitamin + Solu-Cortef 
+ Tiamin (CST) under 4 dagar. 19/47 av de som fått endast sedvanlig behandling dog under vården 
på sjukhuset (= 40,4%), vilket stämmer ganska väl överens med internationella siffror över mortalitet 
i septisk chock. I gruppen som fått CST-kombinationen dog emellertid endast 4/47 (8,5 %) vilket var 
hög-signifikant (p mindre än 0.001). Ingen av dessa utvecklade emellertid organsvikt och de fyra som 
dog, gjorde detta på grund av sjukdomar, som inte var relaterade till septisk chock [50]. Denna studie 
har kritiserats för hur jämförelsen har utförts, dvs. att man jämfört Vitamin C-behandlade patienter med 
septisk chock med matchade historiska kontroller inlagda på Intensivvårdsavdelningen med septisk 
chock under 7 månadersperioden alldeles omedelbart före. Jag har dock svårt att föreställa mig hur en 
rent formellt korrekt genomförd randomisering skulle kunna förändra dessa övertygande siffror.
I en nyligen publicerad retrospektiv större studie [51] på 11.330 patienter med matchade kontroller 
i förhållandet 1:2 från 186 sjukhus, som intagits på grund av sepsis fann man en total mortalitet på 25,9%. Sjukhusmortaliteten hos de patienter som fått Vitamin C (n=342) var 19,6% (p=0.001) De patienter som 
fått både tiamin och C-vitamin i tillägg till sin konventionella behandling (n=46) hade en 20% lägre sjukhus 
mortalitet (p=0.001), och en sub-grupp ur dessa, som också krävde vasopressorer (n=30) hade 30% lägre mortalitet. 
                       
                                                                    CITRIS-ALI-studien

I oktober 2019 publicerades en studie i JAMA [52], som inte lider av detta formella fel, men där 
man trots detta kommer fram till ungefär samma siffror: Patienter, som under 2014 - 2018 inlagts 
på 7 olika centra med septisk chock, och som respirator-behandlades och dessutom hunnit utveckla 
ARDS (n=167), randomiserades till två olika grupper: en grupp (n=84) som fick IV. Vitamin C 
50 mg/kg x 4 per dag i fyra dagar i tillägg till konventionell behandling och en annan, som 
fick placebo i tillägg  (n=83). Studien hade som målsättning att studera organsvikt i samband med 
septisk chock och hade därför CRP, SOFA-Score och Trombomodulin som primära endpoints. 
I den primära analysen skiljde sig inte grupperna åt när det gällde dessa primära endpoints, varför 
studien saluförts som en studie, som inte kan påvisa någon fördel med högdos IV Vitamin C. 
Mortalitetssiffrorna efter 28-dagar var dock 38/82 (46,3%) för placebogruppen vs. 25/84 (29,8%) för 
Vitamin C-gruppen (p mindre än 0.03). När man betraktar moralitets siffrorna under själva behandlingsperioden 
fyra dagar, så blir denna skillnad ännu tydligare: I kontrollgruppen hade 19% dött efter 4 dagar men 
endast 3% i Vitamin C-gruppen, vilket enligt en chi2-kalkyl visar sig vara hög-signifikant (p mindre än 0.001). 
Man blir dock mycket förvånad då man läser författarnas konklusion: 

”I denna preliminära studie av patienter med sepsis och ARDS förbättrades eller förändrades inte organ-dysfunktions parametrar  eller markörer för inflammation och kärlskada av en 96-timmars infusion av 
Vitamin C jämfört med placebo. Ytterligare forskning krävs för att man skall kunna utvärdera C-vitaminets potentiella roll i ett annat utfall av sepsis och ARDS.” 

Man undrar om man befinner sig på samma planet och varför ser de inte den stora elefanten i rummet? I en privat kommunikation uppger dock dr. Fowler att författarna tvingats gå med på att utesluta alla resultat från sekundära endpoints (inklusive mortalitetssiffror) - för att överhuvudtaget få artikeln publicerad. Och därför finns denna gigantiska skillnad i mortalitet bara med i resultatdelen i fulltext-artikeln, men finns inte omnämnd någonstans i abstract, varken i metod-, resultat-, diskussions- eller konklusionsdel. Detta har givit en väldigt 
skev uppfattning om vad denna studie egentligen visade.

Ytterligare en märklig omständighet är att Fowler et al. bara anger skillnad i mortalitet efter 28-dagar 
och inte den skillnad i mortalitet som uppnås under den 4 dagar långa behandlingsperioden, som är oerhört
 mycket mera dramatisk (19% vs. 3%, p mindre än 0,001). Flera studier på C-vitaminets inverkan vid septisk chock gör på liknande sätt och jag ställer mig oerhört frågande till varför. Detta görs ju inte i några andra studier på drogers effekt. 


Tvivelaktig användning av statistik

Det finns en mängd eleganta studier i vilka patienterna är sina egna kontroller i ett före-efter scenario, många t.o.m. från vårt eget sjukhus. Med sofistikerade metoder lyckas man kontrollera de viktigaste mekanismerna och kan med hög precision mäta testdrogernas effekter [53-55]. Föreställ er nu att man har en sådan försöksuppställning. Man gör en före-mätning och ger därefter testdrogen, dock utan att utföra någon efter-mätning. Mätningen utföres 28 dagar senare men då utan att någon testdrog ges - den gavs ju 28 dagar tidigare.  
Att genomföra en studie på detta sätt skulle vara absurt, men precis så har man gjort när man drar slutsatser om IV. Vitamin C + Tiamin + Kortison utifrån 28-dagars mortalitet. Skall man mäta mortalitet skall detta göras under behandlingsperioden. Allt annat kommer ju att förminska effekten av behandlingen eftersom de patienter, som dör efter behandlingsperioden, kommer att ”späda ut” siffrorna och göra skillnaderna mycket mindre pregnanta. Detta eftersom det i statistik ofta handlar om relativa siffror. Relationen 19% vs. 3% (p=0.001) ger en tydligare statistisk signifikans än 46,3% vs. 29,8% (p=0.03), trots att den absoluta skillnaden i mortalitet var densamma efter 4 som efter 28 dagar, 16%. Nu råkade ändå skillnaden i 28-dagars mortalitet vara statistiskt signifikant i denna studie, men om man helt godtyckligt utsträckt observationsperioden till två månader, så skulle detta kunna ge slutsatsen att det inte alls förelåg någon mortalitets-skillnad.
Denna tvivelaktiga användning av statistik är tyvärr inte så ovanlig. I en lite större nyligen publicerad retrospektiv före- och efter studie jämfördes 229 patienter, som inkommit med septisk chock under ett halvt år, med 915 historiska matchade kontroller med septisk chock, som inkommit under 2 år dessförinnan. De 229 patienterna i behandlingsgruppen fick Vitamin C (1,5 g x 4) och Tiamin (200 mg x 2) intravenöst inom 6 timmar efter diagnosen septisk chock - men bara under 24 timmar. Författarna Shin et al. [56] kunde därvid ”inte visa någon effekt på mortaliteten”, rapporteras det kortfattat i en review. Men när man läser hela originalartikeln framgår det att det handlar om 28-dagars mortalitet efter EN dags behandling. Detta blir ju en fullkomligt makalös slutsats, inte bara av författarna utan även av den som skrivit review-artikeln. 

Septisk chock är ett brist-tillstånd

Patienter som drabbas av septisk chock har visat sig omedelbart få både brist på Vitamin C och Tiamin eftersom båda dessa metaboliter förbrukas i den inflammatoriska processen och utsöndras med urinen. När den intravenösa vitamintillförseln avbrytes efter 1-4 dagar kommer patienten att vara tillbaka i samma bristsituation som tidigare - innan tillförseln. Således skall man inte vara förvånad över att patienterna dör under de efterföljande 27 dagarna. Härvidlag är det intressant att studera dr. A.A. Fowler IIIs mortalitetskurva i CITRIS-ALI-studien under de 28 dagarna. Under de första 4 dagarna dör 19% vs. 3% i placebo respektive behandlingsgrupp. När vitamintillförseln upphör dör exakt 27% i både placebo och behandlingsgrupp under tiden från den 5:e till den 28:e dagen. Detta ger en antydan om att det sannolikt är vitaminbristen hos båda grupperna som orsakar denna ökade mortalitet under efter-behandlingsperioden. 

”Letter to the editor”

Dr. Fowler et al. har nu inkommit med ett ”letter to the editor” [57] i vilket man medger ett stort misstag i sin tidigare kalkyl av SOFA-scores. De hade inte räknat med de som dog under de första fyra dagarna, vilket är detsamma som att ge dessa SOFA-score 0 (=friska). vilket i sin tur inte kan stämma eftersom de dog. En ny omräkning visar nu i detta ”letter to the editor” att de som fått Vitamin C hade signifikant lägre SOFA-score efter 96 timmar (p=0.03). Men oavsett detta så är varken CRP, SOFA-score eller trombomodulin det intressant med denna studie, som redaktören för JAMA tycks tro, utan att de patienter som inte får intravenöst C-vitamin i högdos dör i mycket stor utsträckning. 


Sture Blomberg, öl., docent
Anestesiologi & Intensivvård
  

REFERENSER:

[1] Anderson R., Vitamin C and Cellular Immune Functions, Protection Against Hypochlorous Acid‐Mediated Inactivation of Glyceraldehyde‐3‐Phosphate Dehydrogenase and ATP Generation in Human Leukocytes as A Possible Mechanism of Ascorbate‐Mediated Immunostimulation.” Ann N Y Acad Sci. 1990; 587:34-48. 
[PMID:’2163229’]
[2]  Kiwao Nakano, Seiji Suzuki. ”Stress-induced change in Tissue levels of Askorbinic Acid and Histamine in rats”. The Journal of Nutrition 1984;114 (9):1602-1608]
[3] Carr A. C., Shaw G.M., Fowler, A.A., Natarajan R. Ascorbate-dependent vasopressor synthesis: a rationale for vitamin C administration in severe sepsis and septic shock? Critical Care 2015; 19: 418] [PMID: ’26612352’]
[4] Levine SZ, Marples E, Gordon HH. A defect in the metabolism of tyrosine and phenyl-alanine in premature infants. Identification and assay of intermediate products. J Clin Invest. 1941 Mar; 20(2):199-207.
[5] Buettner GR The pecking order of free radicals andantioxidants: lipid peroxidation, alpha-tocopherol, and ascorbate. Arch Biochem Biophys. 1993 Feb 1; 300(2):535-43. [Review] 
[6] Levine M, Padayatty SJ, Espey MG.  Vitamin C: a concentration-function approach yields pharmacology and therapeutic discoveries. Adv Nutr. 2011 Mar; 2(2):78-88. [Review] 
[7] Parrow NL, Leshin JA, Levine M. Parenteral ascorbate as a cancer therapeutic: a reassessment based on pharmacokinetics. Antioxid Redox Signal. 2013 Dec 10; 19(17):2141-56. [Review]
[8] Holden and Molloy Further experiments on the inactivation of herpes virus by Vitamin C (l-ascorbic acid) Journal of Immunology 33: 251-257
[9] Kligler and Bernkopf (1937) Inactivation of vaccinia virus by ascorbic acid and glutathione Nature 139: 965-966.
[10] Turner G (1964) Inactivation of vaccinia virus by ascorbic acid. J Gen Microbiol 35: 75-80 PMID: [’14171261’]  
[11] Loikin M (1936) A study of ascorbic acid as an inactivation agent of tobacco mosaic virus Contr Boyce Thompson Inst Pl Research 8: 455.
[12]  Murata (1975) Mechanism of inactivation of bacteriophage deltaA containing single-stranded DNA by ascorbic acid. PMID: [’1214179’]
[13] Morgan (1976) The mechanism of DNA strand breakage by vitamin C and superoxide and the protective roles of catalase and superoxide dismutase PMID: [’181730’]
[14] Richter (1982) Rapid inactivation of bacteriophage T7 by ascorbic acid is repairable. PMID: [’7044421’]
[15] Samuni (1983) On the cytotoxicity of vitamin C and metal ions. A site-specific Fenton mechanism. 
PMID: [’6317379’]
[16] Salo (1978) Inactivation of enteroviruses by ascorbic acid and sodium bisulfite. PMID: [’29558’]
[17] Cheng (2012) [An in vitro study on the pharmacological ascorbate treatment of influenza virus]. [Article in Chinese] PMID: [’22931805’]
[18] Amato G (1937) Azione dell’acido ascorbico sul virus fisso della rabia c sulfa tossina tetanica. Giornale di Batteriologica Virologia et Immunologia (Torino) 19: 843-847; rabies virus inactivated in vitro. 
[19] Uesato S, Kitagawa Y, Kaijima T, et al. Inhibitory effects of 6-O-acylated L-ascorbic acids possessing a straight- or branched-acyl chain on epstein-barr virus activation. Cancer Lett. 2001;166:143–146.
[20] Klein M. The mechanism of the virucidal action of ascorbic acid. Science. 1945;101:587–589.
[21] While LA, Freeman CY, Forrester BD, et al. In vitro effect of ascorbic acid on infectivity of herpesviruses and paramyxoviruses. J Clin Microbiol. 1986;24:527–531.
[22] Cinatl J, Cinatl J, Weber B, et al. In vitro inhibition of human cytomegalovirus replication in human foreskin fibroblasts and endothelial cells by ascorbic acid 2-phosphate. Antiviral Res. 1995;27:405–418.
[23] Valero N, Mosquera J, Alcocer S, et al. Melatonin, minocycline and ascorbic acid reduce oxidative stress and viral titers and increase survival rate in experimental venezuelan equine encephalitis. Brain Res. 2015;1622:368–376. 
[24] Lallement A. Persistent parvovirus B19 viremia with chronic arthralgia treated with ascorbic acid: a case report. J Med Case Rep. 2015;9:1.  
[25] Moens B, Decanine D, Menezes SM, et al. Ascorbic acid has superior ex vivo antiproliferative, cell death-inducing and immunomodulatory effects over IFN-alpha in HTLV-1-associated myelopathy. PLoS Negl Trop Dis. 2012;6:e1729.  
[26] Kataoka A, Imai H, Inayoshi S, et al. Intermittent high-dose vitamin C therapy in patients with HTLV-I associated myelopathy. J Neurol Neurosurg Psy. 1993;56:1213–1216.  
[27] Harakeh S. NF-kappa B-independent suppression of HIV expression by ascorbic acid. AIDS Res Hum Retroviruses. 1997;13:235–239.  
[28] Rawal BD, Bartolini F, Vyas GN. In vitro inactivation of human immunodeficiency virus by ascorbic acid. Biologicals. 1995;23:75–81.  
[29] Harakeh S, Jariwalla RJ, Pauling L. Suppression of human immunodeficiency virus replication by ascorbate in chronically and acutely infected cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 1990;87:7245–7249.  
[30] Banic S. Prevention of rabies by vitamin C. Nature. 1975;258:153–154.  
[31] Chen Q, Espey MG, Sun AY, Lee JH, Krishna MC, Shacter E, Choyke PL, Pooput C, Kirk KL, Buettner GR, Levine M. Ascorbate in pharmacologic concentrations selectively generates ascorbate radical and hydrogen peroxide in extracellular fluid in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 May 22; 104(21):8749-54.
[32] Emma Borrelli; Pascale Roux-Lombard;Georges E. Grau; Eric Girardin; Bara Ricou; Jean-Michel Dayer;Peter M. Suter; ”Plasma concentrations of cytokines, their soluble receptors, and antioxidant vitamins can predict the development of multiple organ failure in patients at risk” Critical Care Medicine MAR 1996; 24(3):392-397. 
[PMID: ’8625625’]
[33] LLong C., et al. ”Ascorbic acid dynamics in the seriously ill and injured” Journal of Surgical Research 2003; 109(2): 144-148]
[34] Zabet M.H., Mohammadi M., Ramezani M., & Khalil H. ”Effect of high-dose ascorbic acid on vasopressor requirement in septic shock”. J Res Pharm Pract. 2016 Apr-Jun;5(2):94-100] [PMID: ’27162802’]
[35] Fujita et al. ”Dexamethason induces sodium-dependant Vitamin C transporter in a mouse osteoblastic cell line MC3T3-E1”. Br J Nutrition 2001;86:145]
[36] Burzle M., & Hediger M.A. ”Functional and physiological role of Vitamin C Transporters” Current Topics in Membranes 2012; 70: 357-375
[37] Shumei Yang and Lubo Zhang. ”Glucocorticoids and Vascular Reactivity” Current Vascular Pharmacology, 2004; (2): 1-12]
[38] Okamoto K., Tanaka H., Makino Y., Makino I. Restoration of the Glucocorticoid Receptor Function by the Phosphodiester Compound of Vitamins C and E, EPC-K1 (l-Ascorbic Acid 2-[3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyltridecyl)-2H-1-benzopyran-6-yl Hydrogen Phosphate] Potassium Salt), via a Redox-dependent 
Mechanism”. Biochemical Pharmacology 1998; 56(12):79-86
[39] Lahiri S. & LLoyd B.B. ”The Form of Ascorbinic Acid Released by the rat adrenal”. Biochemical Journal 1962; 84:474-477] 
[40] Mark Donnino et al. ”Randomized, double-blind, placebo-controlled Trial of Thiamin as a Metabolic Resuscitator in Septic Shock: A pilot Study”.  Crit Care Medicine 2016; 44:360  
[41] Moskowitz A., Andersen L.W., Cocchi M. N., Karlsson M., Patel P.V., Donnino M.W. Thiamine as a Renal Protective Agent in Septic Shock. A Secondary Analysis of a Randomized, Double-Blind, Placebo-controlled Trial. Ann Am Thorac Soc. 2017 May;14(5):737-741. [PMID: ’28207287’] 
[42] Woolum, J. A. et al.Effect of Thiamine Administration on Lactate Clearance and Mortality in Patients With Septic Shock. Crit Care Med. 2018;46(11):1747-1752
[43] Frank RA, Leeper FJ, Luisi BF. Structure, mechanism and catalytic duality of thiamine-dependent enzymes. Cell Mol Life Sci. 2007;64:892–905. 
[44] Manzanares W, Hardy G. Thiamine supplementation in the critically ill. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2011;14:610–617.
[45] Giacalone M, Martinelli R, Abramo A, Rubino A, Pavoni V, Jacconi P, Giunta F, Forfori F. ”Rapid reversal of severe lactic acidosis after thiamine administration in critically ill adults: a report of 3 cases.” Nutr Clin Pract. 2015 Feb;30(1):104-10. Epub 2014 Dec 16.
[46] Rémond C, Viard L, Paut O, Giraud P, Camboulives J. [Severe lactic acidosis and thiamine deficiency during parenteral nutrition in a child]. Ann Fr Anesth Reanim. 1999 Apr;18(4):445-50. [Article in French]
[47] Teagarden AM, Leland BD. Rowan CM , and Lufti R. ”Thiamine Deficiency Leading to Refractory Lactic Acidosis in a Pediatric Patient.” Case Rep Crit Care 2017; [PMID: 29119026]
[48] Depeint F., Bruce W. R., Shangari N., Mehta R., O'Brien P. J. Mitochondrial function and toxicity: Role of the B vitamin family on mitochondrial energy metabolism. Chemico-Biological Interactions. 2006;163(1-2):94–112. 
[49] Luft F. C. Lactic acidosis update for critical care clinicians. Journal of the American Society of Nephrology : JASN. 2001;12, Supplement 17:S15–S19.
[50] Marik PE, Khangoora V, Rivera R, Hooper MH, CatravasJ. ”Hydrocortisone, Vitamin C, and Thiamine for the Treatment of Severe Sepsis and Septic Shock: A Retrospective Before-After Study.”  Chest. 2017 Jun;151(6):1229-1238. Epub 2016 Dec 6.  
[51] Saskya Byerly e al. Vitamin C och Thiamine Are Associated with Lower Mortality in Sepsis. Journal of Trauma and Acute Care Surgery. E-publ.
[52] Alpha A. Fowler et al. Effect of Vitamin C infusion on organ failure and biomarkers of inflammation
and vascular injury in patients with sepsis and severe acute respiratory failure. The CITRIS-ALI randomised trial. JAMA Oct 1, 2019, Volume 322, Number 13, pp. 1261-1270. 
[53] Redfors B - Ricksten SE et al.Effects of mannitol alone and mannitol plus furosemide on renal oxygen consumption, blood flow and glomerular filtration after cardiac surgery. Intensive Care Med. 2009 Jan; 35(1):115-22. 
[54] Redfors B - Ricksten SE et al. Dopamine increases renal oxygenation: a clinical study in post-cardiac surgery patients. Acta Anaesthesiol Scand. 2010 Feb; 54(2):183-90.  
[55] Redfors B - Ricksten SE et al. Effects of norepinephrine on renal perfusion, filtration and oxygenation in vasodilatory shock and acute kidney injury. Intensive Care Med. 2011 Jan;37(1):60-7.  
[56] Tae Gun Shin et al. Early Vitamin C and Thiamine Administration to Patients with Septic Shock in Emergency Departments: Propensity Score-Based Analysis of a Before-and-After Cohort Study. J Clin Med. 2019 Jan; 8(1):102.
[57] Alpha A. Fowler et al. ”Letter to the editor” JAMA February 25, 2020, Volume 323, Number 8, pp. 791-793.